肠道给药新装置：告别打针，口服胶囊搞定大分子药物 | 热心肠日报

今天是第1250期日报。

Nature子刊：新型药物递送系统或可用于口服大分子药物

Nature Medicine[IF:30.641]

① 研发一种腔内展开微针注射器（LUMI）；② LUMI的外层由一层多聚物涂层（可在pH≥5.5时降解）及PEG组成，内部为3个装载了药物的可降解臂；③ LUMI进入小肠后，多聚物涂层将被降解，LUMI内的可降解臂展开，其上的微针将装载的药物注射进入小肠壁中；④ 在人小肠体外模型中及猪体内，LUMI可将载药微针递送至小肠组织中；⑤ 在猪体内，与皮下注射的载药微针相比，装载胰岛素的LUMI（直接递送至小肠）的吸收更快，4小时内的系统吸收率高出10%。

A luminal unfolding microneedle injector for oral delivery of macromolecules
10-07, doi: 10.1038/s41591-019-0598-9

【主编评语】大分子药物难以被胃肠道吸收进入血液，限制了其的口服应用。Nature Medicine上发表的一项最新研究，开发了一种新型的腔内展开微针注射器，可通过胃肠道并在小肠内展开以释放药物，或可作为未来的大分子药物的口服递送系统。（@szx）

Cell：昆虫与共生细菌合作合成细菌肽聚糖

Cell[IF:36.216]

① 水蜡虫体内含有的两种细菌内共生体形成了一种特殊结构，其中一种细菌（Moranella）生活在另一种细菌（Tremblaya）的细胞质中；② 水蜡虫的基因组通过水平转移获得了部分来自细菌的肽聚糖合成相关基因；③ 来源于细菌的肽聚糖合成基因可生成一种特定肽段——MurF，MurF可被转运至Moranella的细胞质中；④ 水蜡虫基因组中的肽聚糖合成基因与Moranella中保留的肽聚糖合成基因合作，在Moranella的细胞外围合成了一层肽聚糖。

Peptidoglycan Production by an Insect-Bacterial Mosaic
10-03, doi: 10.1016/j.cell.2019.08.054

【主编评语】Cell上发表的一项最新研究发现，水蜡虫体内的共生细菌可将特定的功能基因（例如肽聚糖合成基因）转移给宿主，宿主获得的基因与共生细菌保留的基因共同合作，完成了细菌表面肽聚糖的合成。这一研究结果提示，水平转移基因可能被整合进宿主-细菌内共生体之间的功能通路中。（@szx）

国内团队：人类肠道宏基因组数据库——GMrepo

Nucleic Acids Research[IF:11.147]

① GMrepo是一个精心挑选和注释的人类肠道宏基因组数据库，用于重用和访问人类肠道菌群宏基因组数据；② 根据样本相关表型组织所收集到的样本，并囊括所有可能的相关元数据，如年龄、性别、国家、BMI和近期抗生素使用情况；③ GMrepo配备图形化查询生成器，使用户能方便地对元数据中的多个指标进行个性化查询；④ 可通过GMrepo获得预先计算的物种丰度、表型内和表型间的流行度以及菌株共现网络等信息；⑤ GMrepo目前包含58903个人体肠道样本/次。

GMrepo: a database of curated and consistently annotated human gut metagenomes
09-04, doi: 10.1093/nar/gkz764

【主编评语】华中科技大学陈卫华、复旦大学赵兴明、辽宁省人民医院赫丽杰日前联袂在《核酸研究》上发表了一个经人工矫正的人肠道宏基因组数据库。数据库整合了来自于多个公共数据库的结果，进行了一致化的处理，并添加了经核对的相关元数据。数据库收录了58903个样品，对于质控合格的样品，提供了预先计算好的物种丰度、相关性和菌株共现性网络等结果查询。数据库界面清爽，响应迅速，除了图形化查询生成器还提供了R/Python/Perl语言的API接口，方便不同背景的研究者使用。（@高春辉）

生物信息天然产物合成有活性的环状肽

Journal of the American Chemical Society[IF:14.695]

① 天然产物生物信息合成法（syn-BNP），可按照预测结构，在体外进行天然产物的化学合成；② 利用syn-BNP方法，可设计并合成参考人类微生物组非核糖体肽合成酶基因簇的环状肽；③ 未发现syn-BNPs抑制细菌或真菌生长，但发现5种产物对人体细胞有活性；④ 有趣的是，这些活性肽参考的基因簇，大多来源于人类微生物组之外环境中的条件致病菌；⑤ 直接从天然产物生物合成基因簇原始序列的编码指令中，用syn-BNP识别生物活性小分子具有一定潜力。

Bioactive syn-BNP cyclic peptides inspired by nonribosomal peptide synthetase gene clusters from the human microbiome
09-23, doi: 10.1021/jacs.9b07317

【主编评语】测序细菌基因组的生物信息学分析发现了越来越多的天然产物生物合成基因簇（BGC），这类工具常用的有antiSMASH系列。本文在这些基因簇基础上，进一步设计改造新的天然产物合成通路，并生成了一种有活性的环状肽，为生物信息学设计天然产物合成提供了一种可参考的方法。（@刘永鑫）

Nature子刊：膳食脂肪扰动小鼠肠道菌群的定植抵抗作用

Nature Microbiology[IF:14.3]

① 小鼠吃缺少纤维或高脂肪含量的食物，仅24小时就能促进鼠伤寒沙门氏菌（S.Tm）及其它肠杆菌科在肠道内定植和耐药质粒的转移；② 换回正常食物48小时内，小鼠可恢复对S.Tm的定植抗性；③ S.Tm和大肠杆菌由于含有AcrAB/TolC外排泵，比大部分菌群成员有更高的胆盐耐受性；④ 消化膳食脂肪过程中分泌的的胆盐，可削弱肠道菌群对S.Tm的定植抵抗作用，从而增加小鼠对S.Tm感染的易感性；⑤ 特定大肠杆菌可与S.Tm竞争，保护高脂饮食小鼠限制S.Tm定植。

Escherichia coli limits Salmonella Typhimurium infections after diet shifts and fat-mediated microbiota perturbation in mice
10-07, doi: 10.1038/s41564-019-0568-5

【主编评语】菌群可帮助宿主抵抗致病菌定植，Nature Microbiology近期发表的一项研究表明，消化高脂食物引起的胆汁分泌，可削弱小鼠肠道菌群对鼠伤寒沙门氏菌的定植抵抗作用，而特定大肠杆菌也对胆盐有较好的耐受性，因而可与致病的沙门氏菌竞争，减少小鼠的肠道感染。这些发现对于研究致病菌-菌群-宿主之间的相互作用具有参考意义。（@李丹宜）

Nature子刊：肠道菌群中的特定唾液酸酶或有助于减少红肉相关疾病风险？

Nature Microbiology[IF:14.3]

① 在无法合成N-羟乙酰神经氨酸（Neu5Gc）的小鼠中，喂食富含Neu5Gc的食物可诱导肠道菌群的显著改变，使拟杆菌科和梭菌科的部分菌属富集；② 分析小鼠和人类的宏基因组数据，鉴定出对Neu5Gc聚糖有底物偏好的细菌唾液酸酶，并通过X射线晶体学揭示了与其底物偏好有关的关键氨基酸；③ 体外试验表明，小鼠和人菌群中的特定唾液酸酶可从红肉中释放Neu5Gc；④ 利用这些细菌唾液酸酶从红肉中释放出游离的Neu5Gc，或能降低与红肉相关的炎症疾病风险。

Gut bacteria responding to dietary change encode sialidases that exhibit preference for red meat-associated carbohydrates
09-23, doi: 10.1038/s41564-019-0564-9

【主编评语】红肉中富含的N-羟乙酰神经氨酸（Neu5Gc）是一种人体无法合成的唾液酸。有研究认为，摄入含Neu5Gc的糖蛋白可导致Neu5Gc与人体细胞表面聚糖结合，引发炎症反应；而游离态的Neu5Gc可被肠道微生物利用，或被肾脏快速清除。Nature Microbiology近期发表的一项研究，从小鼠和人的肠道菌群中鉴定出可代谢含Neu5Gc的聚糖的唾液酸酶，能从红肉中释放出游离的Neu5Gc，或有助于减少与红肉相关炎症疾病风险。（@李丹宜）

小鼠肠道菌群的葡萄糖醛酸酶组（GUSome）

mSystems[IF:6.519]

① 鉴定了444种独特的β-葡萄糖醛酸酶(GUS)蛋白，根据其酶活性位点同样分为六类；② GUS 酶来自主要的肠道微生物门，包括厚壁菌门(60%)和拟杆菌门(21%)，有近20%的酶未能分类；③ 小鼠肠道微生物 gus 基因组成无性别差异，但在供体、位置、品系和饮食相关的活性位点特征显示出 gus 差异，其中饮食导致最大的 gus 组成差异；④ 两种低脂相关 GUS 酶 BoGUS L2 和 BuGUS L2 在处理末端含有葡萄糖醛酸苷的硫酸化和非硫酸化肝素非糖的效率存在差异。

Mouse Gut Microbiome-Encoded β-Glucuronidases Identified Using Metagenome Analysis Guided by Protein Structure
08-27, doi: 10.1128/mSystems.00452-19

【主编评语】肠道菌群编码的葡萄糖醛酸酶（β-glucuronidase，GUS）在药物代谢、药物毒性、肠道癌变和宿主-菌群相互作用中发挥重要作用。之前，人肠道菌群的 GUSome 中发现了279个独特的GUS，并依据蛋白质活性位点将其分为六类。本研究则针对于小鼠这一模式生物，开展了类似的研究。（@高春辉）

5-羟色胺是肠道菌群影响血糖的关键因子

PNAS[IF:9.58]

① 肠嗜铬细胞是产生5-羟色胺（5-HT）的主要来源，色氨酸羟化酶1（Tph1）是5-HT合成的限速酶；② 口服抗生素可改善小鼠的糖耐受情况，这种改变与小鼠的能量消耗、呼吸和运动等因素无关，与外周5-HT水平的降低直接相关；③ 用药物抑制Tph1或敲除Tph1，也可改善小鼠糖耐受，但与抗生素合用时无叠加作用；④ 说明抗生素诱导的菌群变化，通过减少肠嗜铬细胞中Tph1介导的5-HT合成，来改善小鼠的血糖稳态。

The gut microbiome regulates host glucose homeostasis via peripheral serotonin
09-16, doi: 10.1073/pnas.1909311116

【主编评语】有研究显示，血液中的5-羟色胺（5-HT）水平升高不利于血糖调控。体内的5-HT主要由肠嗜铬细胞合成，那么，肠道菌群是否能调控肠嗜铬细胞的5-HT生成，进而影响宿主的血糖稳态呢？PNAS近期发表的一项小鼠研究，对此给出了肯定答案。这些发现为肠道菌群调控宿主糖稳态提供了一种新机制，或为防治糖尿病带来新思路。（@李丹宜）

感谢本期日报的创作者：szx，Sunny，王文东，何茂章，张裕铃，Echo

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